對(duì)抗新型冠狀病毒肺炎疫情的戰(zhàn)“疫”如火如荼。目前，各地已經(jīng)相繼采取史上最嚴(yán)防控舉措，但疫情依然顯得氣焰囂張。與十七年前的SARS病毒相比，2019新冠病毒（2019-nCoV）究竟有什么不同？參照SARS疫情和病毒變異情況，新冠病毒肺炎（NCP）疫情將會(huì)怎樣發(fā)展？中科院上海巴斯德研究所郝沛研究員曾在2003年通過(guò)回溯性研究，確定了SARS病毒的分子流行病規(guī)律。今天，她又利用生物信息大數(shù)據(jù)，投入了新冠病毒的研究。郝沛研究員專(zhuān)門(mén)接受了《上海科技報(bào)》記者的獨(dú)家專(zhuān)訪。

新冠病毒哪里來(lái)的？

從全基因組水平看，新冠病毒與SARS病毒只有70%的相似性；與蝙蝠中分離的冠狀病毒相似性更高一點(diǎn)，能達(dá)到80%。有報(bào)道顯示，與新冠病毒最相似的是中菊頭蝠分離到的類(lèi)SARS病毒，兩者全基因組的相似度能達(dá)到96%。2月7日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)宣布在穿山甲樣本里找到相似度在99%的冠狀病毒。全世界的科學(xué)家們都希望盡早查明病毒的源頭和中間宿主。

圖為中菊頭蝠

新冠病毒有可能是蝙蝠直接傳播給人的嗎？郝沛表示，70%-80%的相似性看上去很高，但對(duì)于溯源而言相差還是過(guò)大。冠狀病毒擁有3萬(wàn)多個(gè)RNA核酸堿基，即使只有4%的差別，也意味著至少有1200個(gè)堿基位點(diǎn)是不一樣的。“1200個(gè)位點(diǎn)的差別還是很大的。”她說(shuō)，“在SARS疫情的時(shí)候，早期病人的冠狀病毒與果子貍的冠狀病毒只有幾十個(gè)位點(diǎn)差異，得出果子貍將病毒傳播到人群的結(jié)論相對(duì)合理科學(xué)。”數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)時(shí)人體內(nèi)的SARS病毒和果子貍的冠狀病毒的同源性達(dá)到了99.8%。由于華南農(nóng)大的冠狀病毒數(shù)據(jù)還未公開(kāi)，已查明的堿基序列盡管與新冠病毒有99%相似性，要得出穿山甲就是這次新冠肺炎的中間宿主的結(jié)論還為時(shí)過(guò)早。

適應(yīng)性突變是病毒傳播的關(guān)鍵

病毒為什么需要中間宿主？事實(shí)上，病毒學(xué)家早就發(fā)現(xiàn)不少病毒有宿主限制性，它只感染特定的動(dòng)物或人類(lèi)，病原的跨越物種的傳播（簡(jiǎn)稱(chēng)跨種傳播）常有發(fā)生，例如SARS病毒，H5N1，H7N9這些大家熟悉的。但如果病毒進(jìn)入中間宿主的體內(nèi)，病毒會(huì)發(fā)生適應(yīng)性的變異，也可以通過(guò)跟中間宿主的其它病毒基因重新組合，產(chǎn)生變異。病毒這種基因上的改變，可能讓病毒拿到了進(jìn)入人體細(xì)胞大門(mén)的“鑰匙”。如果此時(shí)，人與中間宿主動(dòng)物有過(guò)親密接觸，就會(huì)感染病毒。這種跨越物種界限的病毒傳播，由于人體沒(méi)有免疫力，往往會(huì)造成十分嚴(yán)重的疾病與流行。

郝沛在2003年SARS研究小組中承擔(dān)了基因數(shù)據(jù)分析的工作。“我們拿到了從2002年年底到2003年5月的部分SARS病毒基因組信息，更重要的是，我們也獲得了相關(guān)的臨床流性疾病的調(diào)查信息。”她說(shuō)，有了這兩方面的信息，使得我們能對(duì)病毒和疫情傳播進(jìn)行真正的回溯性分析。我們發(fā)現(xiàn)，SARS病毒在疫情早期傳染力很弱，但致病力很強(qiáng)。到了晚期卻表現(xiàn)出強(qiáng)傳染力、弱致病力。這說(shuō)明，SARS病毒從中間宿主動(dòng)物進(jìn)入人體之后，也迅速發(fā)生適應(yīng)性突變。

針對(duì)冠狀病毒突刺蛋白（S-蛋白）的基因變化的研究顯示，其人體細(xì)胞受體結(jié)合部位有兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸發(fā)生的適應(yīng)性變化，導(dǎo)致了SARS病毒的大規(guī)模流行。如果將疫情期間分離到的SARS病毒這兩個(gè)關(guān)鍵氨基酸突變成果子貍上病毒型的氨基酸，其與人體受體的結(jié)合力下降1000倍。“可見(jiàn)，這兩個(gè)突變對(duì)跨種傳播起到了非常重要的作用”。

SARS之后的更多研究顯示，SARS病毒可能起源于蝙蝠，經(jīng)過(guò)果子貍，再傳遞給人。新冠病毒很可能重走了SARS病毒的這條老路，只不過(guò)中間宿主還有待追查。我記得1月中下旬，疾控人員在華南海鮮市場(chǎng)發(fā)現(xiàn)不少新冠病毒的痕跡，可惜這部分?jǐn)?shù)據(jù)還未公布。而這些信息恰好是追蹤新冠病毒起源和中間宿主的關(guān)鍵。

病毒基因突變逐漸放緩

跨種感染剛發(fā)生時(shí)，RNA病毒的基因突變是很劇烈和迅速的。SARS的研究顯示，病毒剛進(jìn)入人體時(shí)，會(huì)通過(guò)較快的突變來(lái)適應(yīng)新環(huán)境。而到了疫情晚期，病毒已經(jīng)適應(yīng)了人群宿主環(huán)境，其突變率隨之下降。

“對(duì)病毒而言，基因組上很容易發(fā)生片段丟失。它們?cè)趶?fù)制過(guò)程中會(huì)不斷精簡(jiǎn)自己，保證自己能夠更高效地進(jìn)行‘繁殖’。”郝沛說(shuō)，SARS病毒在疫情發(fā)展過(guò)程中，首先是其尾部基因序列里有29個(gè)堿基的丟失，后來(lái)又發(fā)生了52個(gè)堿基的丟失。到了疫情晚期，已經(jīng)積累了400多個(gè)堿基的丟失。

SARS病毒發(fā)生的變化，新冠病毒也可能會(huì)重演一遍。郝沛下一步的工作重點(diǎn)是監(jiān)控病毒基因的變化，并研究這些變化會(huì)導(dǎo)致病毒發(fā)生哪些改變，是否影響到病毒感染、傳播和致病力。她說(shuō)：“目前公布的新冠病毒基因組數(shù)據(jù)還只是1月份病人的數(shù)據(jù)。我們還要繼續(xù)關(guān)注1月份之后的數(shù)據(jù)。而一些基因的關(guān)鍵突變，可能對(duì)此后的治療和診斷方案有借鑒意義。”