中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所許琛琦研究團(tuán)隊(duì)首次揭示了人體免疫系統(tǒng)“剎車(chē)”分子PD-1的降解機(jī)制，以及該機(jī)制在腫瘤免疫反應(yīng)中的功能。近日，《自然》雜志在線發(fā)表了這項(xiàng)成果。
T細(xì)胞作為人體免疫系統(tǒng)的一部分，是機(jī)體健康的重要“守護(hù)者”，可以及時(shí)識(shí)別并清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤的發(fā)生。不過(guò)，部分腫瘤細(xì)胞也會(huì)通過(guò)激活PD-1分子讓免疫系統(tǒng)“剎車(chē)”，從而躲避T細(xì)胞的殺傷，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，PD-1為何在腫瘤微環(huán)境中如此“活躍”還沒(méi)有很好的解釋。
在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PD-1在正常的T細(xì)胞中存在一個(gè)快速降解過(guò)程，并且鑒定了其中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子FBXO38。FBXO38可以給PD-1加上一種介導(dǎo)降解的標(biāo)簽，有了降解標(biāo)簽的PD-1會(huì)被送到細(xì)胞的回收?qǐng)?mdash;—蛋白酶體進(jìn)行降解，由此保證PD-1維持正常水平，不影響T細(xì)胞功能的發(fā)揮。然而，在被腫瘤“包圍”的T細(xì)胞中，F(xiàn)BXO38“活躍”程度過(guò)低，可能導(dǎo)致PD-1不能被正常降解，T細(xì)胞因此“受困”于那些原本應(yīng)該被降解的PD-1，抗腫瘤免疫反應(yīng)被抑制。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)白介素2可以恢復(fù)FBXO38的“活躍”度，讓PD-1回歸“正常指標(biāo)”。白介素2已經(jīng)是治療黑色素瘤和腎癌的臨床藥物。
“需要指出的是，白介素2由于副作用大沒(méi)能在臨床上廣泛應(yīng)用。今后可以優(yōu)化白介素2的劑型和用量，并且探索它與其他藥物聯(lián)合治療的前景。”許琛琦告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，這項(xiàng)研究有助于研究人員更好地理解腫瘤免疫應(yīng)答并設(shè)計(jì)新的免疫療法。
“PD-1的高表達(dá)是腫瘤逃逸T細(xì)胞殺傷的一種手段，但以往我們只‘知其然’，這項(xiàng)研究讓我們‘知其所以然’。”中科院院士、中科院上海生科院院長(zhǎng)李林表示。
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