復(fù)旦大學(xué)（中山醫(yī)院）肝癌研究所樊嘉院士等團(tuán)隊(duì)借助大規(guī)模的蛋白質(zhì)基因組平臺(tái)，以高質(zhì)量的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)，充分結(jié)合基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)乙肝相關(guān)肝癌的多組學(xué)、多層次、多維度的系統(tǒng)性分析，為更深入地探索肝癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制及指導(dǎo)肝癌的個(gè)體化精準(zhǔn)診療帶來(lái)了新希望。相關(guān)研究成果10月3日在線發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)生物醫(yī)學(xué)期刊《細(xì)胞》。
肝癌是我國(guó)發(fā)病率第四位、死亡率第二位的惡性腫瘤，全球每年超過(guò)一半的新發(fā)和死亡肝癌病例發(fā)生在中國(guó)，約85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景。
樊嘉等通過(guò)與中科院上海藥物研究所周虎及中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所高大明研究組合作，利用159例手術(shù)切除的肝癌樣本，全面檢測(cè)和分析了基因突變譜、拷貝數(shù)變異、表達(dá)譜、蛋白質(zhì)組及磷酸化蛋白質(zhì)組，通過(guò)關(guān)聯(lián)分析與生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，全面解析了肝癌分子特征和發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，揭示了我國(guó)肝癌突變譜與西方肝癌突變譜的不同之處，提示了基于中國(guó)人肝癌數(shù)據(jù)開(kāi)展臨床轉(zhuǎn)化研究的必要性。
據(jù)樊嘉介紹，我國(guó)相當(dāng)一部分乙肝患者曾接受過(guò)中醫(yī)藥治療，中藥的不當(dāng)使用與肝癌的發(fā)生發(fā)展具有一定的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，35%的肝癌樣本中含有馬兜鈴酸誘導(dǎo)的基因突變“指紋”，同時(shí)，蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)也檢測(cè)到了由馬兜鈴酸基因突變“指紋”編碼的變異蛋白，而且馬兜鈴酸的突變“指紋”與腫瘤突變負(fù)荷（TMB）增高和微環(huán)境免疫耐受顯著相關(guān)，提示了免疫治療對(duì)該類肝癌患者的潛在臨床價(jià)值。考慮到馬兜鈴酸的肝癌致癌作用，建議在臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎使用含有馬兜鈴酸的中草藥。研究人員還發(fā)現(xiàn)，肝癌mRNA表達(dá)和蛋白表達(dá)的相關(guān)性僅為0.54，約20%蛋白質(zhì)對(duì)基因拷貝數(shù)變異產(chǎn)生了顯著的對(duì)沖效應(yīng)，既對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)之間的不一致提出了可能的解釋，又證明了多組學(xué)聯(lián)合分析的科學(xué)價(jià)值。肝臟是人體最主要的代謝器官，擔(dān)負(fù)著生物轉(zhuǎn)化、合成、解毒等重要功能，該研究系統(tǒng)地提示了代謝異常在肝癌發(fā)生發(fā)展中的重要作用，發(fā)現(xiàn)代謝相關(guān)蛋白質(zhì)的變化是肝癌和非肝癌組織最大的差異，并與有/無(wú)“門(mén)靜脈癌栓”這一肝癌特殊的臨床特征密切相關(guān)。
這項(xiàng)研究表明肝癌患者可分為3個(gè)亞型，即代謝驅(qū)動(dòng)型、微環(huán)境失調(diào)型和增殖驅(qū)動(dòng)型，這3個(gè)亞型患者的臨床預(yù)后和潛在治療靶點(diǎn)顯著不同，而且該種分子分型的預(yù)后價(jià)值甚至超過(guò)了臨床上常用TNM分期，有望為肝癌的預(yù)后判斷、分子分型和個(gè)性化治療提供精準(zhǔn)指導(dǎo)。
值得一提的是，該研究是國(guó)際首次對(duì)乙肝相關(guān)肝癌的大樣本全景式多層次分析，研究所產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大肝癌臨床與基礎(chǔ)研究者提供支持，從而有力推動(dòng)肝癌研究領(lǐng)域的發(fā)展。
樊嘉、高大明和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員周虎為本文共同通訊作者，中山醫(yī)院高強(qiáng)教授、董良慶博士、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所朱洪文博士等為本文共同第一作者。本研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院先導(dǎo)計(jì)劃和上海市科委的大力資助。
據(jù)悉，中山醫(yī)院近一年多來(lái)與外院?jiǎn)挝缓献鳎B續(xù)2篇研究論文發(fā)表在《自然》雜志主刊上，最近發(fā)表的這篇《細(xì)胞》論文又是一項(xiàng)重大研究突破。
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