你真的了解自己的身體嗎？你知道一個細(xì)胞中的DNA加起來有2米長嗎？這么長的DNA怎樣被“塞”進(jìn)僅有幾微米大小的細(xì)胞核呢？
其實(shí)，這也是科學(xué)家想要搞清楚的問題。
4月25日，美國《科學(xué)》雜志報道了中科院生物物理所一項(xiàng)關(guān)于30納米染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)解析的研究成果。這篇研究論文發(fā)表后，一個塵封30多年的謎題隨之解開。
和而不同，誰搞的鬼？
每個細(xì)胞都是從單個受精卵細(xì)胞發(fā)育分化而來，具有相同的遺傳信息。然而，人體卻有著200多種不同的細(xì)胞，它們的形態(tài)和生理功能千差萬別。
更有意思的是，西班牙和美國科學(xué)家于2009年分析了一對同卵雙胞胎的全基因組，發(fā)現(xiàn)其中一個人的基因正常，另一個人卻患有一種與遺傳有關(guān)的疾病——紅斑狼瘡。
原來，雖然DNA被人們稱為遺傳信息的載體，但DNA在生命體內(nèi)并不是獨(dú)立存在的，任何遺傳信息的傳遞和調(diào)控等生命活動都是在DNA與其纏繞的蛋白質(zhì)所形成的染色質(zhì)這個“生命信息載體”上進(jìn)行的。
生命體正是通過調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，特別是30納米染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的變化，選擇性地“打開”或者“關(guān)閉”基因，最終決定每個細(xì)胞的不同“命運(yùn)”。這種現(xiàn)象就是近年來在生物學(xué)領(lǐng)域大熱的表觀遺傳調(diào)控。
不過，染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)變化卻像一個“黑箱子”，科學(xué)界對此一直沒有搞清楚。因此，在很多文獻(xiàn)中，研究者只好把一些不能解釋的現(xiàn)象模糊地歸咎為“該因子以某種方式改變了染色質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)”。
“長期以來，30納米染色質(zhì)結(jié)構(gòu)一直是染色質(zhì)和表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的‘老大難’問題。”生物物理所研究員李國紅說，結(jié)構(gòu)都未被解析，表觀遺傳信息對其結(jié)構(gòu)乃至更高級染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響就更無從談起了。
可李國紅也很清楚，只有啃下這塊“硬骨頭”，人類在認(rèn)識自己的道路上才能走得更遠(yuǎn)。
點(diǎn)亮生命密碼
但這一切談何容易。結(jié)構(gòu)生物學(xué)中常用的X射線晶體、核磁共振等方法，面對30納米染色質(zhì)纖維這樣一個超大分子復(fù)合體都顯得無能為力。由于缺乏系統(tǒng)性的、合適的研究手段和體系，近30年來，30納米染色質(zhì)纖維高級結(jié)構(gòu)研究一直是現(xiàn)代分子生物學(xué)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)之一。
然而，生物物理所研究員朱平的加入，為這項(xiàng)研究帶來了新希望。朱平的專長是冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)研究，他與長期從事30納米染色質(zhì)及表觀遺傳調(diào)控研究的李國紅發(fā)揮各自優(yōu)勢，搭建了一套染色質(zhì)體外重建和結(jié)構(gòu)分析平臺。
“冷凍電鏡的原理其實(shí)二三十年前就有了，但直到最近幾年才有了比較大的發(fā)展，它是研究這類超大分子復(fù)合體結(jié)構(gòu)最合適的手段。”朱平介紹說，生物物理所于2010年建成了世界一流的冷凍電鏡研究平臺，科學(xué)家也就有了破解30納米染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的“金剛鉆”。
這一研究的另一大難題是樣品的制備。在人體內(nèi)，任何環(huán)境細(xì)微的變化都會引起30納米染色質(zhì)的很大變化，在體外環(huán)境下就更難得到高度均一的樣品。為此，李國紅設(shè)計了一種體外自組裝方法，精確控制實(shí)驗(yàn)環(huán)境，使其盡可能與體內(nèi)環(huán)境接近，最終成功制備出合格的樣品。
終于，中國研究團(tuán)隊(duì)在國際上率先解析了30納米染色質(zhì)的高清晰三維結(jié)構(gòu)：30納米染色質(zhì)纖維以4個核小體為結(jié)構(gòu)單元，各單元之間通過相互扭曲折疊形成一個左手雙螺旋的高級結(jié)構(gòu)。
“在現(xiàn)代生物學(xué)教科書中，30納米染色質(zhì)纖維一直被描述為由6個核小體組成的中空螺線管。”中科院前沿科學(xué)與教育局局長許瑞明說，因此這項(xiàng)成果是一項(xiàng)可以寫進(jìn)教科書的成果。
迷人的雙螺旋
歷史總是充滿了巧合。1953年4月25日，沃森和克里克在英國《自然》雜志上發(fā)表了一篇劃時代的論文，向世界宣告DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的存在，成為20世紀(jì)最偉大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)之一。
無獨(dú)有偶，此次中國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)也是一種雙螺旋。朱平認(rèn)為，雙螺旋結(jié)構(gòu)“十分穩(wěn)定，它在生命的傳承與調(diào)控中可能起到了非常重要的作用”。
而這次成果的產(chǎn)出也是兩個團(tuán)隊(duì)、兩個實(shí)驗(yàn)室通力合作的結(jié)果。生物物理所所長徐濤認(rèn)為，這次重大成果的取得得益于幾個因素的不斷完善。“30納米染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)是研究所確立的3個重大突破之一，而圍繞國際一流的科學(xué)問題，我們組建了國際一流的研究團(tuán)隊(duì)，建設(shè)國際一流的科技條件平臺，也一直在探索國際一流的體制機(jī)制。”
中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)也給了科學(xué)家自由探索的空間。在今年3月17日啟動的“生物超大分子復(fù)合體的結(jié)構(gòu)、功能與調(diào)控”先導(dǎo)專項(xiàng)以及科技部、國家自然科學(xué)基金委等的支持下，李國紅和朱平等對30納米染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)這一重大科學(xué)難題展開聯(lián)合攻關(guān)，最終在國際上率先打通30納米染色質(zhì)結(jié)構(gòu)解析的通道。
“如果沒有近些年國家對科研的強(qiáng)力支持，沒有生物物理所的科研環(huán)境，沒有兩個團(tuán)隊(duì)毫無保留的合作，我們可能很難作出這樣的成果。”朱平盼望著他與李國紅結(jié)成的“雙螺旋”組合，還可以向更廣、更深的領(lǐng)域進(jìn)發(fā)，破譯更多的生命密碼。
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