近年來，隨著腫瘤發(fā)病率的上升，臨床診療面臨重大挑戰(zhàn)。如何在早期實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)檢測并開展針對性治療，是提高患者生存率的關(guān)鍵科學(xué)問題。中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所渠鳳麗研究員團(tuán)隊(duì)致力于核酸適體與框架核酸技術(shù)的創(chuàng)新研究，通過發(fā)展高特異性分子識別工具和精準(zhǔn)遞送系統(tǒng)，為腫瘤的早期診斷和靶向治療提供新思路。團(tuán)隊(duì)近期在《Journal of the American Chemical Society》、《Proceedings of the National Academy of Sciences》等期刊發(fā)表系列研究成果，在分子診斷探針設(shè)計(jì)和智能診療系統(tǒng)構(gòu)建方面取得重要進(jìn)展。

一、前沿突破

解碼腫瘤精準(zhǔn)診療的核酸密碼

1.納米流式精準(zhǔn)分型：

血漿外囊泡七蛋白譜助力卵巢癌診斷新突破

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種基于核酸適體的納米流式細(xì)胞術(shù)（nFCM）檢測策略，通過對血漿 小細(xì)胞外囊泡（sEVs）上的 7 種癌癥相關(guān)蛋白標(biāo)志物（CA125、STIP1、CD24、EpCAM、EGFR、MUC1 和 HER2）進(jìn)行分析，可精準(zhǔn)檢測卵巢癌，準(zhǔn)確率高達(dá) 94.2%。結(jié)合線性判別分析（LDA）和隨機(jī)森林（RF）等機(jī)器學(xué)習(xí)算法，對卵巢癌細(xì)胞系和亞型的分子分類總體準(zhǔn)確率分別達(dá)到 82.9% 和 55.4%。這種非侵入性的檢測方法操作簡便、檢測迅速，且具有良好的患者依從性，能有效解決以往檢測手段的局限性，在臨床實(shí)踐中展現(xiàn)出巨大的潛力，有望成為卵巢癌輔助診斷和分子分類的重要工具，為個性化治療提供有力支持。相關(guān)成果以An Aptamer-Based Nanoflow Cytometry Method for the Molecular Detection and Classification of Ovarian Cancers through Profiling of Tumor Markers on Small Extracellular Vesicles為題發(fā)表于《Angewandte Chemie International Edition》期刊。

（論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202314262 ）

2.智能探針動態(tài)成像：

pH響應(yīng)型DNA納米技術(shù)揭秘腫瘤微環(huán)境ATP圖譜

研究團(tuán)隊(duì)近期在國際權(quán)威期刊《Angewandte Chemie International Edition》上發(fā)表了題為“Dynamic Modulation of Interactions Between Hydrophobic Tag-Conjugated DNA Nanoprobes and Cell Membrane Facilitates ATP Imaging in the Tumor Microenvironment”的研究。該工作提出了一種基于構(gòu)象轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)疏水標(biāo)簽共軛 DNA 納米探針（HT-DNPs）與細(xì)胞膜相互作用動態(tài)調(diào)控的新方法。在正常生理 pH（~7.4）時，其兩個獨(dú)立疏水碳鏈與細(xì)胞膜相互作用微弱，幾乎不錨定在細(xì)胞膜上；而在腫瘤微環(huán)境（TME）的弱酸性 pH（6.5-6.8）條件下，i-motif 結(jié)構(gòu)折疊，使兩個疏水碳鏈靠近，顯著增強(qiáng)了其與細(xì)胞膜的疏水相互作用，實(shí)現(xiàn)酸性環(huán)境中對靶細(xì)胞的高效錨定�；�于此，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了以 DNA 三棱柱為主體，i-motif 功能序列和棕櫚酸疏水標(biāo)簽為變構(gòu)型細(xì)胞膜錨定原件、ATP 核酸適體為成像元件的腫瘤微環(huán)境ATP檢測探針（IPA-DNPs）。當(dāng)在腫瘤微環(huán)境中錨定后，BHQ2 標(biāo)記的 ATP 適配體與 ATP 結(jié)合并從 IPA-DNPs 上脫離，恢復(fù)鄰近 Cy5 的熒光，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞外 ATP 的成像。在荷瘤小鼠中也證實(shí)該探針能在腫瘤部位有效積累并激活，實(shí)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中 ATP 的特異性成像。

（論文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202505223 ）

3.雙適體精準(zhǔn)降解：

整合素導(dǎo)向嵌合體實(shí)現(xiàn)膜蛋白靶向治療新策略

目前，新興的靶向蛋白降解技術(shù)利用異雙功能分子劫持內(nèi)源細(xì)胞機(jī)制有效清除疾病相關(guān)蛋白，甚至一些不可成藥靶點(diǎn)，為藥物研發(fā)提供了新思路。然而，如何解決其脫靶效應(yīng)帶來的嚴(yán)重副作用是亟待解決的科學(xué)問題。該團(tuán)隊(duì)通過細(xì)胞篩選技術(shù)獲得與 DU145 前列腺癌細(xì)胞高度特異性結(jié)合的核酸適體（DML-7），并鑒定其靶向蛋白為整合素受體α3β1�；�于此，研究人員設(shè)計(jì)了基于雙特異性核酸適體嵌合體（DML-XQ-L，又稱ITGBACs）用于降解膜蛋白 CD71，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)該嵌合體可利用整合素受體α3β1介導(dǎo)的內(nèi)化促使靶標(biāo)蛋白CD71進(jìn)入溶酶體從而實(shí)現(xiàn)高效降解，并調(diào)節(jié)下游通路和細(xì)胞生理的作用，實(shí)驗(yàn)證明ITGBACs降解 CD71 會顯著影響細(xì)胞周期和相關(guān)功能，在荷瘤小鼠中也展現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用。相關(guān)成果以“Development of Integrin-Facilitated Bispecific Aptamer Chimeras for Membrane Protein Degradation”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society雜志上。

（論文鏈接：https://doi/10.1021/jacs.4c04794 ）

4.點(diǎn)擊化學(xué)模塊化設(shè)計(jì)：

溶酶體分選基序突破蛋白降解異質(zhì)性難題

溶酶體靶向嵌合體（Lysosome-Targeting Chimeras, LYTAC）是通過胞內(nèi)溶酶體選擇性清除疾病相關(guān)細(xì)胞外蛋白和膜蛋白的開創(chuàng)性方法。然而，溶酶體靶向受體在不同細(xì)胞系中的異質(zhì)性表達(dá)給LYTACs的臨床應(yīng)用帶來了巨大挑戰(zhàn)。近日，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種基于點(diǎn)擊化學(xué)構(gòu)建的信號適配體嵌合體用于膜蛋白甚至胞內(nèi)蛋白的高效降解，該工作通過截取溶酶體相關(guān)膜蛋白家族成員LAMP-2a 中的YXXØ溶酶體分選多肽基序并將其設(shè)計(jì)為融合肽序列，利用簡易地點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)將融合肽與特異性識別靶蛋白的核酸適體高效連接得到的信號適配體嵌合體（SApt）實(shí)現(xiàn)了PTK7、Met以及NCL等多個膜蛋白的快速降解，其降解機(jī)制依賴于核酸適體對靶蛋白的特異性識別以及YXXØ溶酶體分選基序引發(fā)的內(nèi)吞途徑。該成果以“Click-constructed Modular Signal Aptamer Chimeras Enable Receptor-independent Degradation of Membrane Proteins”為題發(fā)表在在國際權(quán)威期刊Proceedings of the National Academy of Sciences上。

(論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2424500122 ）

二、卓越團(tuán)隊(duì)

多學(xué)科交叉的創(chuàng)新引擎

渠鳳麗，二級研究員，博士生導(dǎo)師，中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所智能分子診斷研究中心主任。主持科技部化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、浙江省尖兵計(jì)劃等各1項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金5項(xiàng)。以通訊作者在Nat. Rev. Bioeng.、PNAS、JACS、Angew等發(fā)表論文100余篇，他引11000余次。作為第一完成人，研究成果獲省部級獎勵3項(xiàng)。（Email：qufengli@him.cas.cn）

渠鳳麗研究員團(tuán)隊(duì)長期專注于腫瘤的分子診療。團(tuán)隊(duì)目前有28人，已匯聚包括腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)、分析化學(xué)、材料學(xué)、生信分析等多個學(xué)科領(lǐng)域的科研人才。團(tuán)隊(duì)人才梯度合理，學(xué)術(shù)氛圍濃厚，具備深厚專業(yè)知識與豐富研究經(jīng)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)文化團(tuán)結(jié)互助，積極活潑。

三、發(fā)展機(jī)遇

與頂尖科學(xué)家共創(chuàng)未來

中國科學(xué)院杭州醫(yī)學(xué)研究所（醫(yī)學(xué)所官網(wǎng)：https://him.cas.cn/）由中國科學(xué)院與浙江省人民政府合作共建，是中國科學(xué)院首個以醫(yī)學(xué)命名的直屬研究機(jī)構(gòu)，也是浙江省重點(diǎn)引進(jìn)和打造的生命健康科創(chuàng)高地主平臺。醫(yī)學(xué)所匯聚了多個院士團(tuán)隊(duì)和由國家杰青、優(yōu)青及海外高層次青年人才組成的科研隊(duì)伍，圍繞國家戰(zhàn)略需求和醫(yī)學(xué)科學(xué)前沿重大問題，面向人民生命健康，打造一流成果，成就一流事業(yè)，努力建設(shè)生命健康國際一流原始創(chuàng)新策源地。醫(yī)學(xué)所與浙江省腫瘤醫(yī)院一體化發(fā)展，擁有得天獨(dú)厚的臨床資源和研究條件，配置有超過6億元的科學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，已建立了物質(zhì)結(jié)構(gòu)平臺、生物成像平臺、組學(xué)研究平臺、實(shí)驗(yàn)動物平臺、數(shù)據(jù)分析平臺和核酸技術(shù)平臺六個分平臺，為科研活動提供高效、便捷的技術(shù)支持。

四、虛位以待

尋找下一個突破的締造者

課題組長期招聘化學(xué)、材料學(xué)、生物學(xué)、生物信息學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等相關(guān)專業(yè)博士后。

（一）崗位要求

1、熱愛祖國，遵紀(jì)守法，品學(xué)兼優(yōu)，身心健康；

2、年齡一般不超過35周歲，應(yīng)屆博士畢業(yè)生或獲博士學(xué)位不超過3年；

3、專注于科學(xué)研究，具有良好的研究基礎(chǔ)、專業(yè)背景及團(tuán)隊(duì)協(xié)作能力；

4、具備獨(dú)立開展和完成科研項(xiàng)目的能力，具有優(yōu)秀成果者優(yōu)先考慮。

（二）薪資待遇

1.年薪30萬+科研績效及成果獎勵+五險一金單位繳納部分；

2.課題組提供科研啟動經(jīng)費(fèi)及科研所需的辦公和實(shí)驗(yàn)場地；

3.享受食堂餐補(bǔ)、工會福利、醫(yī)院VIP體檢、落戶、子女入學(xué)入托等相關(guān)待遇；

4.享受杭州市博士后人才政策：應(yīng)屆生來杭生活補(bǔ)貼10萬元，租房補(bǔ)貼2500元/月，科研項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)1:1配套（中國博士后科學(xué)基金和省級博士后項(xiàng)目）。更多政策待遇詳見“人才杭州”微信小程序；

5.單位預(yù)留事業(yè)編制遴選優(yōu)秀博士后出站留所，可享受博士后留杭補(bǔ)貼40萬元，申請杭州市D類人才享受購房補(bǔ)貼100萬元。

國家級博士后人才項(xiàng)目入選者：在上述待遇的基礎(chǔ)上，在站期間年薪提升至40-50萬，額外撥付科研經(jīng)費(fèi)50萬，納入中國科學(xué)院特別研究助理崗位體系。出站后直接留所（事業(yè)編制），并享受人才引進(jìn)同等待遇（安家費(fèi)、科研啟動經(jīng)費(fèi)等），推薦申報(bào)國家級青年人才項(xiàng)目（指標(biāo)單列）。

二維碼（請點(diǎn)擊鏈接查看詳情）

（三）申請方式

有意向者請發(fā)送個人簡歷（包括個人學(xué)習(xí)工作經(jīng)歷、研究成果及聯(lián)系方式等）至qufengli@him.cas.cn郵箱， 統(tǒng)一備注“姓名+博士后應(yīng)聘”。

信息來源于網(wǎng)絡(luò)，如有變更請以原發(fā)布者為準(zhǔn)。

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