隨著全球人口老齡化的加劇，老年性耳聾已成為一項重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。作為一種典型的增齡性感覺神經(jīng)障礙，老年性耳聾以不可逆的進行性聽力下降為特征，不僅嚴重損害聽覺功能，還可能引發(fā)社交障礙、認知衰退，并增加阿爾茨海默病的風(fēng)險。耳蝸衰老是造成老年性耳聾的主要原因，然而目前對其分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的作用機制仍缺乏系統(tǒng)性認知。這一研究瓶頸主要源于兩大因素：其一，現(xiàn)有研究主要依賴嚙齒類動物模型，但其耳蝸結(jié)構(gòu)與靈長類存在顯著差異；其二，人類耳蝸樣本的稀缺性進一步限制了研究的臨床相關(guān)性。這種雙重局限性導(dǎo)致靈長類耳蝸衰老機制研究進展緩慢，嚴重阻礙了靶向治療策略的開發(fā)。

2025年6月20日，中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、曲靜研究員，東南大學(xué)柴人杰教授和首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思教授領(lǐng)銜的合作團隊在Nature Aging雜志在線發(fā)表了題為“Single-Cell Profiling Identifies Hair CellSLC35F1Deficiency as a Signature of Primate Cochlear Aging”的研究論文。該研究首次繪制靈長類耳蝸衰老的細胞分子圖譜，并系統(tǒng)性地闡明了靈長類耳蝸衰老的關(guān)鍵表型與分子特征，確定了毛細胞跨膜轉(zhuǎn)運蛋白SLC35F1表達下調(diào)是耳蝸衰老的核心分子標志和驅(qū)動力，同時證實了二甲雙胍治療對耳蝸的保護作用，實現(xiàn)從機制發(fā)現(xiàn)到臨床可轉(zhuǎn)化干預(yù)策略的跨越，為老年性耳聾的防治提供了全新的靶點。

研究團隊通過技術(shù)創(chuàng)新，攻克了靈長類耳蝸組織解剖分離與單細胞解離的技術(shù)難題�；�于這一進展，研究采用多維度分析策略，系統(tǒng)闡明了耳蝸衰老的關(guān)鍵生物學(xué)特征。在組織層面，通過精細的組織染色和表型刻畫，成功鑒定了毛細胞丟失、螺旋神經(jīng)元加速衰老、炎癥損傷加劇、血管紋萎縮及跨膜轉(zhuǎn)運功能障礙等核心病理改變；在細胞分子層面，創(chuàng)新性地結(jié)合單細胞核測序技術(shù)與人工智能深度學(xué)習(xí)模型，首次實現(xiàn)了靈長類耳蝸衰老的高通量高精度分子圖譜繪制，不僅完成了對稀有毛細胞和螺旋神經(jīng)元亞群的高效捕獲與精準注釋，更發(fā)現(xiàn)這些感音核心細胞表現(xiàn)出最顯著的衰老相關(guān)轉(zhuǎn)錄紊亂。其中，毛細胞中跨膜轉(zhuǎn)運蛋白SLC35F1的特異性下調(diào)被確定為靈長類耳蝸衰老的關(guān)鍵分子標志，為闡明其分子機制提供了重要線索。這一系列發(fā)現(xiàn)從組織到細胞再到分子水平，構(gòu)建了完整的耳蝸衰老解析體系。

    為探究SLC35F1的作用，研究人員在毛細胞系中敲低Slc35f1，顯著誘導(dǎo)細胞凋亡，提示其沉默表達會加速毛細胞丟失。進一步借助AAV載體遞送技術(shù)，研究團隊在小鼠毛細胞中特異性敲低Slc35f1基因，成功復(fù)現(xiàn)了老年性耳聾的關(guān)鍵病理特征，包括衰老標志物的累積、毛細胞纖毛結(jié)構(gòu)紊亂及數(shù)量減少，以及聽力功能下降。該研究結(jié)果直接證實了SLC35F1在維持毛細胞穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，其隨年齡增長的沉默表達為老年性耳聾的發(fā)病機制提供了新的分子層面的理解。

    研究團隊前期的研究揭示了治療2型糖尿病的老藥二甲雙胍對老年靈長類動物具有顯著的衰老保護作用。在此基礎(chǔ)上，進一步探索了二甲雙胍對靈長類老年耳蝸的保護作用。長達3.3年的給藥干預(yù)結(jié)果顯示，接受臨床劑量二甲雙胍治療的年老食蟹猴耳蝸組織呈現(xiàn)出顯著的年輕化逆轉(zhuǎn)：毛細胞丟失和血管紋萎縮程度明顯減輕，衰老神經(jīng)元比例顯著降低。轉(zhuǎn)錄組分析揭示，二甲雙胍通過雙重機制發(fā)揮保護作用：一方面下調(diào)炎癥相關(guān)基因，另一方面上調(diào)聲音感知與神經(jīng)信號傳導(dǎo)等關(guān)鍵功能基因的表達。

    該項研究首次系統(tǒng)性地解析了靈長類耳蝸衰老的細胞軌跡與分子特征，揭示了關(guān)鍵易感細胞類型及其特異性衰老驅(qū)動力（如SLC35F1），并證實了二甲雙胍在靈長類模型中延緩耳蝸衰老的顯著效果，為老年性耳聾的干預(yù)提供了雙重路徑。該成果不僅顯著深化了對靈長類聽覺退行性病變的理解，為老年性耳聾的早期預(yù)警提供了關(guān)鍵生物標志物，更在機制解析與藥物干預(yù)層面為開發(fā)創(chuàng)新性靶向治療策略奠定了堅實的理論基礎(chǔ)與實驗依據(jù)，有望為老年性耳聾的防治開辟潛在的臨床干預(yù)路徑。

    中國科學(xué)院動物研究所劉光慧研究員、東南大學(xué)柴人杰教授、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思研究員和中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學(xué)院動物研究所特別研究助理孫國強、山東第一醫(yī)科大學(xué)付小龍教授、中國科學(xué)院動物研究所博士研究生鄭彥東、山東第一醫(yī)科大學(xué)博士后洪國棟和助理研究員劉子熠為該論文共同第一作者。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-025-00896-0

圖.靈長類耳蝸衰老的細胞分子機制