華東理工大學(xué)藥學(xué)院教授李洪林、王蕊團隊，揭示了一種全新降壓靶點TRPV4-RhoA軸，并發(fā)現(xiàn)了該靶點的首個小分子候選藥物，為深入理解高血壓發(fā)病機制和開發(fā)新一代精準降壓藥物提供了重要的理論依據(jù)和新方向。相關(guān)研究近日發(fā)表于《循環(huán)》。
高血壓已成為全球重大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，患病率持續(xù)攀升，且與多種心血管并發(fā)癥密切相關(guān)。盡管目前臨床已有五大類一線降壓藥，但傳統(tǒng)靶點分布廣泛、機體代償機制復(fù)雜，常引發(fā)藥物副作用和耐藥性問題，許多患者的血壓控制效果不盡如人意。
血壓穩(wěn)定的核心在于讓血管“張弛有度”，這離不開血管平滑肌細胞（VSMC）的精細調(diào)控。瞬時受體電位香草酸4型通道（TRPV4）可通過調(diào)控鈣離子流動直接影響血管舒縮功能，在維持血壓穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ras同源蛋白A（RhoA）可直接結(jié)合于TRPV4的ARD區(qū)域，將其鎖定在關(guān)閉狀態(tài)，但TRPV4-RhoA復(fù)合物具體的作用機制尚不明確。
研究團隊發(fā)現(xiàn)候選藥物AH001能夠有效抑制TRPV4通道活性，并進一步解析了TRPV4AH001-RhoA復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)。在AH001結(jié)合狀態(tài)下，TRPV4呈現(xiàn)閉合構(gòu)象，同時與其結(jié)合的RhoA處于GDP結(jié)合的失活狀態(tài)，表明AH001誘導(dǎo)TRPV4與RhoA形成“共抑制”狀態(tài)。
細胞實驗結(jié)果顯示，AH001可作用于TRPV4-RhoA-RhoGDI1軸，進而增強TRPV4與RhoA的結(jié)合，并促進RhoGDI1對RhoA的“管控”，有效抑制RhoA活性。在多種高血壓動物模型中的測試也證實，AH001展現(xiàn)出顯著的即時和持續(xù)降壓效果，可有效改善高血壓引發(fā)的血管重構(gòu)，同時安全性良好。
機制研究表明，“TRPV4-RhoA-RhoGDI1軸”是AH001發(fā)揮降壓作用的核心機制。AH001能夠抑制VSMC收縮及VSMC向肌成纖維表型的轉(zhuǎn)換。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884
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